前言

前列腺癌是我国发病率和死亡率增长最快的恶性肿瘤。据最新统计，发病率已经位居男性恶性肿瘤的第6位。面对严峻的发病趋势，优化前列腺癌的治疗刻不容缓。丁香园「TAN索前列腺癌talk」栏目特邀了上海交通大医院沈海波教授、医院杨斌教授、医院李晶教授，分享刚刚落幕的年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会(ASCOGU)前列腺癌相关进展。众多精彩内容，将随着沈海波教授的主持和与会专家的讲述，一一为您呈现。

提前快速get全文要点

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前列腺癌精准化治疗新药进展斐然，PARP抑制剂大放异彩

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前列腺癌靶向核素治疗潜力无限，Lu标记PSMA惊艳登场

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免疫联合治疗显示生存获益，严格筛选患者仍是关键

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lumina分型和AR-V7检测奠定前列腺癌分子分型新格局

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解析真实世界与临床试验差别，重申化疗在前列腺癌治疗中的核心地位

前列腺癌精准化治疗新药进展斐然

PARP抑制剂大放异彩

沈海波教授：随着精准医学研究的深入，我们有机会从更深入更细致的角度审视前列腺癌，并借此了解疾病的个体化差异。在本次ASCO-GU上，除了传统的雄激素受体靶点的药物，前列腺癌的精准化治疗领域有哪些新药出现？

李晶教授：前列腺癌精准治疗近年最大的进展莫过于PARP抑制剂，今年ASCO-GU有9篇相关研究。越来越多的PARP抑制剂进入我们的视野，除了大家熟悉的奥拉帕利，还有他拉唑帕利和尼拉帕利。TOPARP-A和TOPARP-B研究分别于和年发表于NEJM和LancetOncology，结果显示，奥拉帕利对存在同源修复基因错配（HRR）突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者具有强抗肿瘤活性，基于这些研究，奥拉帕利获得了FDA突破性疗法认定。

今年ASCO-GU以及未来的研究重点之一，是奥拉帕利的用药顺序。PROfound研究发现，对于携带HRR突变的mCRPC患者，无论既往是否用过紫杉醇/铂类化疗，与新型内分泌治疗药物阿比特龙或恩杂鲁胺相比，奥拉帕利均可显著延长影像学无进展生存期（rPFS）。未来关于化疗、内分泌治疗和奥拉帕利的应用顺序还会更多研究，让我们拭目以待。

重点之二是对奥拉帕利DNA修复基因通路的深层次挖掘。目前已知的奥拉帕利对携带该通路BRCA1/2、CDK12、PALB2等基因突变的患者疗效较好。但有部分患者尽管携带前述突变，且应答不佳，疗效有效期长短不一。今年ASCO-GU有4篇相关报道，但病例数都太少，期待未来有更多的数据更准确地指导患者的个体化治疗。

前列腺癌靶向核素治疗潜力无限

Lu标记PSMA惊艳登场

沈海波教授：除了靶向药物之外，核医学也获得了很大的进展。近几年，PSMA在国内前列腺癌诊断、治疗方面的应用很多，此次ASCO-GU有哪些关于PSMA应用的最新进展？

杨斌教授：PSMA是对前列腺癌诊断和治疗都是非常有用的一个分子。基于PSMA的功能影像，PSMAPETCT或PSMAPET-MRI，已经在前列腺癌的分期、病灶复发、病灶检出方面显示出非常大的价值，今年ASCO也有非常多的文献报道。PSMA在正常前列腺组织的表达量非常低，但在前列腺癌，尤其是经治的mCRPC或高级别前列腺癌的表达量明显增加，提示PSMA是前列腺癌靶向治疗的理想选择。

将核素标记的PSMA配体后注射到体内，配体会与PSMA蛋白结合，借助标记的核素杀死表达PSMA的肿瘤细胞。目前报道较多的是采用Lu标记。今年ASCO报道了一项研究，对多种治疗失败后的前列腺癌患者给予Lu标记PMSA-PET治疗。共纳入44例患者，脏器转移情况如下：93%有骨转移，45%有淋巴结转移，18%有肺转移，9%有肝脏转移，另有9%为其他内脏转移。治疗后60%的患者PAC指数下降≥50%，中位生存时间达到16个月。在副作用方面，因为PSMA还表达在唾液腺和肠道上皮，可有口干/恶心等副作用。此外，核素治疗还可能导致贫血、血小板减少等。总之，核素标记PSMA是非常有潜力的前列腺癌治疗方法。

免疫联合治疗显示生存获益

严格筛选患者仍是关键

沈海波教授：免疫治疗是近年来研究的热点，各种PD1/PD-L1药物等免疫抑制剂在肾癌、尿路上皮癌等肿瘤中显示出较好的效果。但由于前列腺癌的异质性，免疫治疗在前列腺癌领域一直没有获得很好的疗效突破，此次ASCO-GU是否带来了好消息？

杨斌教授：关于前列腺癌的免疫治疗，今年ASCO-GU上主要是一些临床实验结果的更新。其中有两项重要的试验，Keynote-和Keynote-。

Keynote-研究对比了三种组合治疗多线治疗失败后的mCRPC患者的疗效，分别为帕姆单抗联合奥拉帕尼、帕姆单抗联合恩杂鲁安、帕姆单抗联合多西他赛。PSA应答率为临床主要重点事件之一。结果显示，帕姆单抗联合奥拉帕尼的PSA应答率为9%，部分病例的治疗应答可持续12个月以上。中位PAC进展时间达到16个月，OS达到14个月。另外两个队列也都取得了类似的结果。分析该研究提示，需要有灵敏的分子标志物筛选出对帕姆单抗应答好的患者。目前这三个队列都没有进行患者的筛选,所以PSA应答率、客观反应率、疾病控制率都比较低。今后需要借鉴其他肿瘤的做法，找到对免疫治疗有效的生物标志物分子来进行病例的筛选。

keynote-研究是针对恩扎鲁安失效患者观察了恩杂鲁胺联合帕姆单抗的疗效。可以看到，恩杂鲁安失效患者联合免疫治疗后仍可获得疾病的缓解，部分病例的有效时可超过18个月。对有应答病例的特征进行归纳，或将帮助我们找到对免疫治疗敏感的前列腺癌患者。当前可先尝试在其他肿瘤中被证实有预测价值的分子标志物，如DDR、TMB、PD-1或PD-L1阳性等。当然，探索提高疗效的同时要注意尽量避免免疫治疗的超进展。

前列腺癌是一个「冷肿瘤」，很大一部分病例对免疫治疗无效，只有少部分病例接受免疫治疗可能会有较好疗效。我们需要对这部分患者进行分型，筛选出来，进行免疫联合治疗，对于延长生存还有非常有希望的。

李晶教授：前列腺癌免疫治疗，除非是联合治疗可能会有生存获益，但是仍然要严格筛选患者。前列腺癌是个「冷肿瘤」，不会去吸引免疫细胞进到前列腺癌的周围，同时，前列腺癌PD-1表达少，所以很难筛选到适于免疫治疗的患者。即使经过多线治疗后，肿瘤突变负荷升高，但是前列腺癌的突变负荷再怎么升高，也达不到像黑色素瘤和肺癌那样的状态，所以CRPC的免疫治疗举步维艰，单药探索一直是失败的。

此外，免疫治疗必须长期使用，如果太晚使用免疫治疗，可能显现不出效果，不会看到生存期的获益。所以选择免疫治疗的时机可能将来要前提。

lumina分型和AR-V7检测

奠定前列腺癌分子分型新格局

沈海波教授：近年来，出现了基于基因检测进行患病风险预测、疾病分型或预测治疗效果，譬如BRAC1基因突变和罹患乳腺癌的风险。此次ASCO-GU上也提到了lumina、basal分型，如何看待这种基因分型用在前列腺癌预测患者治疗的预后？

李晶教授：lumina基因分型应该是分子分型的典范和模板，最早见于乳腺癌分型。前列腺癌长期以来缺乏分子分型。目前的luminaA、luminaB分型等完全是借鉴乳腺癌。已经发现，luminaB型前列腺癌患者的预后不如luminaA型和basal型，但可从雄激素去除的内分泌治疗获益。所以如果未来能把这种基因分型的平台建立起来，对患者来说是获益的。

沈海波教授：luminaB型患者虽然对去势治疗敏感，但生存期并不长。而多西他赛对luminaB型患者能够延长生存期，这其中的机制值得深入研究，目前研究的样本量都比较少，而且国内尚未引入lumina分型的检测方法，比较棘手。

杨斌教授：lumina分型针对非转移激素敏感性前列腺癌有用，此外国外还会采用PAM50进行分型。在这次大会上还有一些关于亚洲人群的研究报道，如关于雄激素受体剪接变异体7（ARV7）。AR-V7阳性的患者进行内分泌治疗或化疗的预后比AR-V7阴性的患者要差。今年ASCO-GU报道的亚洲人群研究认为AR-V7是一个预后标志物，而预测某种治疗疗效的价值要稍微低一些。当前国内检测AR-V7还有一定的难度。

李晶教授：AR-V7是前列腺癌领域一项标杆性的工作。已有太多研究来证明AR-V7能够辅助临床决策，选择阿比特龙还是新型内分泌治疗药物。目前AR-V7最大的问题是检测，当前多数是检测循环肿瘤细胞中的AR-V7，对实验平台的要求较高，且检测费用不低。若检测结果为阳性，提示应选择化疗，患者可能接受度会好一些。但如检测结果为阴性，还需要判断是真阴性还是假阴性，也无法指导临床决策。

国内目前对AR-V7的研究还不多。中国前列腺癌患者以中晚期的局部进展型为主，AR-V7阳性率可能高于西方患者，希望能够尽早拿到中国人的数据，或许对于临床的指导会得出和国外不一样的结果。

沈海波教授：我们在临床上、研究中可以发现，mCRPC患者若出现AR-V7阳性，可能不用选择新型，而是可以直接使用化疗。因为目前来看，紫杉醇类不受AR-V7的突变情况影响，包括多西他赛、包括卡巴他赛。

解析真实世界与临床试验差别

重申化疗在前列腺癌治疗中的核心地位

沈海波教授：作为临床医生，我们希望能够更多得了解真实世界研究的情况，因为真实世界的研究更能考虑到患者的身体状况、成本效益。那么，在这次ASCOGU晚期前列腺癌领域，是否展示了新的治疗方式，能给我们临床治疗决策带来一些帮助？

杨斌教授：前列腺癌化疗现在主要采用静脉给药的紫杉醇制剂，目前口服紫杉醇制剂正在开发，可能会增加患者用药的方便程度。在真实世界里，多西他赛化疗副作用，特别是中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少的发生情况与临床实验不一样。临床实验采用的多西他赛剂量相对亚洲患者偏高。临床使用紫杉类药物时要注意预防中性粒细胞减少或发热。长效重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可能起到一级预防作用。

沈海波教授：晚期前列腺癌常规ADT治疗失败后，是用新型内分泌治疗，还是考虑化疗，这次ASCOGU上有没有和真实世界研究的做个对比？

李晶教授：中国真实世界研究并未发现有太大差别，ASCOGU也有真实世界的报道，阿比特龙和多西他赛治疗非裔美国激素敏感性转移性前列腺癌患者的总生存期和无进展生存期也是无明显差异的。

真实世界和临床实验的区别是什么？临床实验的患者入组条件很明确，进行了筛选，而真实世界中每个患者都需要治疗，所以真实世界的结果跟临床试验会有差别。此外，我觉得还要考虑社会因素、经济因素等等。中国人对化疗有天生的恐惧感，这与化疗不规范、缺乏良好的化疗管理有很大的关系。化疗的管理未来在中国会越来越规范，希望中国人能够慢慢接受化疗。阿比特龙是口服药，应用虽然更方便，但是从经济角度看，其价格令人望而却步。

沈海波教授：我个人真实世界工作中的体会是，化疗在前列腺癌的治疗过程中是必不可缺的。化疗全程化管理对于减低副作用有非常重要的作用。用GSF来刺激预处理后，多西他赛化疗后的血液系统副作用还是比较低的。

每年的ASCO-GU都是溢彩纷呈，仅在前列腺癌领域，基因检测、疾病分型和个体化治疗进展已令人目不暇接，对临床诊疗起到了很好的指导作用，我们的临床实践正在越来越个体化和精准化。作为晚期前列腺癌的主要治疗用药，多西他赛化疗在我国是一种医保可以支付、经济上可以承受的疗效和经济双重获益的治疗方法，尽管新型内分泌治疗、免疫治疗等进展不断，但毫无疑问，多西他赛化疗在前列腺癌治疗的重要地位不可撼动。

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责编：Wendy

头图来源：站酷海洛Plus

文章来源：丁香园

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