去年11月，美国癌症研究协会期刊发表了对降解雄激素受体变体的新型选择剂的发现，为去势难治性前列腺癌的治疗提供了新的治疗手段，这或许可能成为前列腺癌患者的新选择。
1.
雄激素受体(AR)会在前列腺癌发展过程中介导其增长，包括由不规则剪接变体(AR-SV)驱动的晚期去势难治性疾病。而通过雄激素促成的AR稳定使AR有别于其他类固醇受体，因为其他的受体在配体结合后，通常被泛素化和降解。因此，定位晚期前列腺癌中的AR，需要开发能够持续降解不同形式变体的药物，用以有效的治疗。
过去十年内，已经有几种治疗晚期前列腺癌的新药被研发出来。其中恩杂鲁胺和Apalutamide(ARN-;NCT)两种AR拮抗剂与阿比特龙的主要作用机制就是抑制一种酶对雄激素生物合成。前列腺癌症细胞系和肿瘤长期接触这些拮抗剂或传统的雄激素阻断疗法可能导致AR配体结合域（LBD）的突变，或选中包含这些突变的细胞/复制品。前列腺癌在应用医疗或手术阉割和/或用AR拮抗剂治疗后的复发,在临床上被称为去势难治性前列腺癌(CRPC),它通常是致命的，并且有效的治疗选择很有限。尽管有临床描述，CRPC仍依靠于AR增长。
而缺乏LBD持续活性和缩短的AR-SV会导致对CRPC的侵略性表型，并对现有疗法产生耐药性。最近的研究也已强调了某些CRPC患者中AR-SV的重要意义。携有AR-V7表达的前列腺癌患者会有更短的无进展和总生存率的恶性疾病，而且恩杂鲁胺和阿比特龙也对他们无效。AR-SV的表达是不良预后的一种迹象。
2.
因而，本文的研究人员通过利用激素绑定，反式激活易试验和和免疫印迹，试图找出导致AR降解的AR拮抗剂；依据初步数据，又进一步找到了两种化合物，UT-69和UT-,发现了惊人的结果。尽管UT-69明显与拮抗剂对抗，通过增强降解来快速阻止转录，而UT-则表现出了不同属性。尽管在使用纯化的LBD进行测量时，UT-与拮抗剂的绑定抵抗，但它不能阻止最初的转录诱导。
不过这并不是由于该化合物的内在拮抗剂活性，因为单独用UT-的治疗与单独的UT-69一样。拮抗剂诱导的N-C相互作用可以减缓拮抗剂的解离率。然而，与UT-69相似，UT-导致了AR的降解，因此在24小时内，AR活性消失。值得注意的是，这些化合物不仅抑制了活性，也导致了AR和其点突变，以及ARSV的降解。
由于缺少一种放射性配体竞争绑定试验，研究人员承认对AF-1的约束标准要高得多。因此使用了多种独立的生物物理方法，包括荧光极化分析、BiacoreSPR，和利用AF-1域纯化蛋白质的NMR。同时还使用了一些分子分析方法，如免疫印迹，用来测量缺少LBD的AR-SV降解，演示与AR-1的交互作用。所有试验都表明了一个直接的交互作用，尽管由于技术的局限性和敏感性，需要化合物浓度来检测交互作用之间的不同。
虽然UT-69可通过诱导降解直接抑制AR活性，但UT-在24小时内有同样效果，并由于其更好的药动特性而被选择在活体内研究。在实验的三种前列腺癌模型中，UT-会减少肿瘤生长，而在22RV1肿瘤中部分AR的减少表明，该化合物的优化会引起AR的大范围减少，提高疗效。
值得注意的是，尽管UT-在体外比恩杂鲁胺更有效，但其在体内的剂量要比恩杂鲁胺高得多。UT-是图书馆有记录的第一代分子，但其药代作用是不理想的。目前正在进行铅优化来获得有最佳药效的分子，同时保留所需的降解特性。其次，恩杂鲁胺的差溶解性使其无法使用与UT-相媲美的剂量。尽管降解和AF-1绑定分别是主要和次要的铅优化标准，但研发出一种具有最佳药物活性的口服生物药物也同样重要。
3.
最终根据实验数据，有3个SARD，“UT-69，UT-和(R)-UT-”，绑定了氨基末端转录活化结构域AF-1；而UT-69和UT-也绑定了羧基终端配体结合域。尽管作用机制不同，但这三种SARD都降解了野生型AR，抑制了AR功能，表现出了比已有的AR拮抗剂更强的抑制能力。总体来说，根据本文研究结果，将会有一个新的治疗候选方案被引入，用以治疗晚期前列腺癌。
具体结果为
-UT-和UT-69可以有效地对抗AR
-UT-和UT-69可以减少AR的表达
-UT-69可以充分发挥竞争性拮抗作用，抑制AR机能
-SARD可以降解AR
-UT-可以通过蛋白酶体途径潜在地促进降解
-UT-会促进AR剪接体的降解
-UT-会抑制AR-SV依赖的基因表达
-SARD会绑定AR-AF-1域
-NMR研究确定了氨基酸和间UT-对AF-1的绑定
-一种SARD可以绑定AF-1，但没有LBD
-SARD比恩杂鲁胺更有效地改变LNCaP转录组
-UT-可以抑制AR和AR-SV依赖的前列腺癌细胞增生
-UT-可以抑制前列腺癌异种移植物的增长
-UT-可以抑制AR-SV依赖的前列腺癌异种移植物的增长
所以，SARD的显著特点有可能为那些已经是恩杂鲁胺耐药性的癌症患者提供有针对性的治疗方法。像UT-和UT-69这样的分子与AF-1域结合在一起，可以通过阻断AR与共活化剂的交互来获得优势。如果与LBD的绑定是完全抑制前列腺癌的必要条件，这些SARD可以与恩杂鲁胺或其他有LBD绑定的拮抗剂结合使用。
总而言之，目前最迫切的需要是为使用药物无反应或有耐药性的晚期前列腺癌患者找到新的治疗方法。而快速持续的AR和AR-SV降解的新型作用机制表明，这些SARD或许可以成为新选择。
关爱生命健康，致力疾病治疗
关爱生命，
